2018年12月18日，上海交通大学医学院附属同仁医院，28岁的张剑锋被诊断为分泌型中耳炎，在输头孢菌素后疑似引发过敏性休克，最终抢救无效而死亡。

近日，有媒体将整个案件的脉络梳理出来。患方和院方争议的焦点在于——使用头孢前是否需要做皮试（皮肤试验）。家属质疑：医生没有给死者做皮试。

“出于患者在医院死亡的考虑，医院承担约30%的责任。”——这是医患博弈的最终结果。回顾整个事件，院方不做皮试完全符合规定，但出现药物过敏后，医院的急救流程是否做到位，目前很难复盘。

事实上，过敏不是头孢的专利，皮试也不是绝对的。中药注射液引发的严重不良反应和死亡人数比头孢菌素更多，但却从来没有人说使用中药注射液前要做皮试，而为了应对突发过敏，国外已经有了可以随身携带的急救注射笔Epi Pen。

如果每一次生命的消逝都能带来一些微小的进步，我在想，头孢菌素皮试真的有必要吗？强大的急救体系和医疗安全保障制度是否更为重要？

一、头孢比想象得安全

1946年，Suchecki发表了第一篇关于青霉素过敏的综述，让人认识到青霉素会导致过敏的现象，随后，在全世界各地有10-20%的人自述青霉素过敏。后来有人进行研究发现这10-20%的人群中，真正确诊过敏的只有占这一人群的5-10%，也就是说超过90%的“青霉素阳性”患者是假阳性。

这种误判，连带误伤了同属β-内酰胺类抗生素家族中的头孢菌素。头孢菌素和青霉素在结构上比较相似，都有β-内酰胺环，不同的地方在于青霉素的另一个环是五元环，头孢菌素的另一个环是六元环。于是大家容易把青霉素过敏等同于头孢过敏。

其实，青霉素之所以会导致过敏，是因为青霉素母核中的β-内酰胺环容易开环，暴露出青霉噻唑基团，形成青霉噻唑酸、青霉烯酸以及青霉噻唑酸聚合物。然后这些物质作为半抗原进入人体与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，形成过敏反应的必要元素。同时，青霉素的侧链结构也具有免疫原性，也可以导致过敏反应。

相比之下，头孢菌素就温和得多。首先，头孢的「β-内酰胺-六元稠环」系统比青霉素「β-内酰胺-五元稠环」中的β-内酰胺张力小，母核因此更加稳定。其次，头孢菌素侧链碱性水解或胺解后的产物以侧链R1衍生物为主，R2侧链几乎不起致敏作用。

现有的研究也发现头孢菌素的变应原性主还是由R1侧链决定，而跟β-内酰胺环所在的核心结构以及R2侧链无关。数据表明头孢菌素引起过敏反应的概率是1-7%，发生过敏性休克发生率0.0001%-0.1%[7][15][16]，比青霉素要低。所以，当我们谈论过敏反应时，应该将头孢菌素和青霉素区别对待，头孢菌素有自身的特点。

二、皮试不是头孢菌素的照妖镜

既然头孢菌素的R1侧链具有免疫原性，且存在一定过敏率，那是不是就可以通过“皮试”来进行测定呢？不得不说，这是一个美好的想法，但一直以来皮试都难以胜任这份照妖镜的角色，具体原因是多方面的。

1、无法有效排除假阳性和假阴性：

有时候过敏反应不是头孢菌素引起的。比如针刺前的消毒，部分患者可能对消毒液过敏；有一些患者自身就是划痕体质，用不用药都能划出过敏的感觉；还有一些患者受看诊时的情绪、环境以及注射的体位所影响，当护士问患者是否有不舒服时，这类患者倾向于表示自己不舒服，这样就造成了假阳性。

有时候患者明明对头孢过敏，但皮试却显示不出来。比如激素、抗组胺药、β受体阻断剂会影响过敏时组胺的产生，当患者服用了这些药物，特别是感冒药时，就可能皮试假阴性。这就解释了，为啥有的人皮试了最终还是出现过敏性休克。

2、操作方法和流程不规范

皮试是一个很专业的操作，涉及到皮试液、皮试浓度的选择，以及判断为阳性的标准。有的医院用原液做皮试液，有的用青霉素做皮试液，标准并不统一。考虑到青霉素和头孢的区别，青霉素皮肤过敏试验代替头孢菌素皮肤过敏试验也是不准确的。

对大多数药物来说，目前还无法做到标准化的体内或体外试验。A厂买的头孢和B厂买的头孢，到底用哪个皮试，皮试结果恐怕不能随意相关联。车间工艺和包装材料都可能对皮试结果有影响。

而到了最重要的确认环节，很多操作人员往往没有经过专业的培训，关键时候可能会本着多一事不如少一事的原则，判断为阳性。有医生曾纳闷晚上的“阳性率”为什么会偏高，原来，晚上值班医生少，大家只求大晚上的不要搞事情。

当前，中国大部分情况下进行的皮试操作都缺乏严谨的阴性和阳性对照，导致皮试预测过敏的价值大大降低，陷入一个有结果不可信的怪圈。

3.皮试带来的问题更严峻

做皮试是出于安全考虑，不过不要忘了，皮试本身也会激发过敏反应。有文献报道，2016年6月，一名59岁的女患者使用头孢曲松皮试时发生过敏性休克死亡。这是直接性的死亡，各种间接的危害比过敏本身更可怕。

当下各种不规范的因素掺杂在皮试过程中，明显增加了假阳性的可能。因为担心过敏，生病时不敢用青霉素和头孢菌素，转而使用价格更高，级别更高的氟喹诺酮类或碳青霉烯类抗生素；高级别抗生素的使用则带来整体上耐药率和医疗成本的增加。哪天不巧碰到耐药菌，结果就可能是无药可救。

再者，医护人员要为每一位患者都进行一个30分钟的皮试观察，其可能耗费的人力成本也相当高。如果检测结果是阳性，还要考虑更换药物，大大延误了患者的治疗时间。

退一万步讲，即使是已经确诊过敏的患者，其体内的特异性IgE抗体也会随着时间的流逝渐渐衰减，很多患者小时候皮试时出现过敏，现在长大了，可能早已自然脱敏。这个时候，最好进行一次皮肤激发试验进行确诊。

皮肤激发试验是指在密切观察下采用逐渐增量的方式向患者给药，比普通的皮试点刺或皮内穿刺试验用量更大，预测药物过敏更准确。但激发试验有可能诱发全身性过敏反应，所以操作的时候要有过敏症专家在场，做好准备应对一切可能反应的准备。

三、国际主流观点给我的启示

所以，考虑到头孢菌素过敏率低、皮试阳性率远超于实际过敏率的情况，美国使用头孢菌素前已经不需要进行皮试，日本则是从2004年开始建议停用头孢菌素等抗菌药物皮试。

韩国在一份2013年的前瞻性研究中也倡议取消头孢菌素皮试。中国的抗菌药物临床应用指导原则（2015年版），没有明确要求使用头孢菌素类药物必须做皮肤过敏试验。

当然，不皮试不代表从此自暴自弃了。对于高风险人群，比如过敏体质、有青霉素过敏史、有头孢过敏史的人群仍需要皮试。国外专家也认为详细询问过敏史比皮试更重要，刚开始一定要让患者准确、具体描述过敏反应，具体到过敏药物品种、当时的症状、体征。

现在，很多医疗单位习惯把头孢阳性反应写成“头孢过敏”，其实皮试阳性≠过敏，写成“头孢阳性”更为准确。这有助于不同时期，医生进行用药决策。医生如果觉得需要再做一次确认，那就严格地进行对照试验，请专业人士解释结果。试验过程中保持密切观察，对处置过敏反应做好充足抢救准备。

另外，必须呼吁头孢菌素生产企业不要乱扣“使用前需皮试”的帽子。从1996年，浙江省卫生厅的一纸文书，到2013年跨国药企罗氏修订说明书，对「罗氏芬」增加皮试要求，牵一发而动全身。整个用药圈红红火火，医护人员恍恍惚惚。

好在2016年，因皮试预测性很差，「罗氏芬」才取消了皮试要求。所以，药品说明书作为具有法律效力的文书，药企应该对其中每一个字负责，如使用前确实需要皮试，请主动提供循证依据、皮试方法和判断标准，否则，就不要轻易尝试。

四、头孢菌素该怎么正确使用

皮试可以免了，那药物与药物之间的交叉过敏靠谱么？这就需要具体情况具体分析了，β-内酰胺的药物大概分为四大类：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单酰胺菌素类。其中最容易引起过敏的还是青霉素类和头孢菌素类。

早期一代的头孢菌素侧链结构与青霉素相同或相近，加上含有痕量青霉素，他们之间的交叉过敏反应高达10%。现在，随着工艺的进步，加上二代和三代头孢自身结构更稳定，青霉素和头孢之间交叉过敏反应几率仅为3%。

（数据来源[5]）

对青霉素过敏的患者来说，服用一代头孢菌素过敏的几率可能比普通人高，但服用二代或三代头孢菌素就几乎没有影响，R1侧链是否相似起着重要作用，存在交叉过敏反应的主要有头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢丙烯等。而头孢呋辛、头孢唑啉、头孢克肟、头孢地尼可以作为安全可用的替代品。

（数据来源[10]）

至于不同头孢菌素之间的交叉反应性，根据R1侧链的不同分为A类（甲氧亚氨基侧链）、B类（氨基头孢类）和C类（基团各异），相同R1侧链之间可能存在交叉过敏，不同组别之间的交叉过敏较少。

(数据来源[11])

大概就是抗生素之间有着“相似相交叉”的规律，而差异化的结构也让那些确实会头孢过敏的人有其他选择。所以，作为普通患者，出现皮试阳性，千万不要因此否定所有的头孢菌素。你可以详细记录自己的情况，再请专业的医生或药师评估，以寻找可以替代的同类药品。

过去是不知者无畏，现在发现做皮试不过是营造出一种表面的安全感。不做皮试，也许部分病人会暴露在过敏的风险下，但靠某种检测手段来保障用药安全，都不如靠临床合理用药以及科学快速的急救措施。